口罩出口风险分析_8201口罩

⒈医药史上有这么一位先驱，不但是鼎鼎有名的“化疗之父”，而且其脑洞大开的超前理念在时隔百年的今天，仍持续发力，为新药开发提供启发和灵感。

⒉他就是1908年诺贝尔生理学或医学奖得主保罗·埃尔利希（ ）。埃尔利希在1891年发表的论文里提出，抗体是一种免疫应答现象，确立了免疫学说。1908年，他提出“侧链学说”，成为现代受体学说的奠基，并一举拿下诺奖。之后又靠着惊人的想象力，在1913年提出了“魔法子弹”（ ）设想：如果将毒素（子弹头）安装在能精准瞄准癌细胞的载体上，便可实现精准“投毒”，而不伤害正常细胞[1]。

⒊这听起来是不是似曾相识？没错，这其实就是抗体偶联药物（- ，）的底层逻辑。

⒋“魔法子弹”提出后几十年里，一直停留在构想层面。不难理解，“前抗体”时代，确实巧妇难为无米之炊。

⒌科学家经过87年孜孜以求，最终在2000年将第一发“魔法子弹”成功瞄准肿瘤，翻开了“魔法子弹”新的篇章。

⒍埃尔利希出生在布雷斯劳附近（当时属于德国，现为波兰的弗罗茨瓦夫）。在医学院读书时，受表兄卡尔·魏格特（ ）影响，埃尔利希对细胞染料产生了浓厚的兴趣，从此一发不可收拾。

⒎在教授们眼里，埃尔利希是一个前途堪忧的学生，认为染色会导致其“玩物丧志”，根本无暇学习更有用的技能[1]。

⒏埃尔利希最初把玩的是当时纺织印染工业常用的染料苯胺。他发现，和布匹均匀染色不同，苯胺忽然变得挑剔起来，只能和细胞部分结构结合。

⒐这些特殊结构又有什么蹊跷？之后埃尔利希发现，不同细胞有些偏酸，有些偏碱，有些比较寡淡（中性）。而染料和谁亲近，部分取决于酸碱度。这些初步研究为发现不同白细胞提供了工具，同时埃尔利希也朦朦胧胧形成了细胞特异性结合分子的概念，也就是说，每个细胞好比一把锁，都存在能打开这把锁的钥匙。

⒑埃尔利希将钥匙和锁之间的结合称为“亲和力”，它不仅存在于染料和细胞之间，也存在于其他化学物质和细胞之间。

⒒埃尔利希又提出，药物要发挥作用，必须被绑定结合，这也是现代医学靶向疗法的理论基础[2]。

⒓既然染料能特异性结合细胞，一个奇思妙想诞生了：如果某种染料既能特异性结合病原体，又恰好有毒性，那岂不是完美的灵丹妙药？。

⒔1891年，埃尔利希开始研究针对疟疾病原体的染料。测试几十种染料后，他发现一种叫亚甲蓝的染料不但能染色疟疾病原体，还有毒性，完全符合他寻找药物的标准。于是，埃尔利希迫不及待地在几位疟疾患者身上进行测试，并成功治愈其中两人[3]。

⒕至此，世上第一款完全经由人类设计的药物问世，出乎所有人意料，它竟然是一款深蓝色的染料。

⒖15世纪梅毒在法国军队中暴发，这是有记载的第一次大规模暴发，之后梅毒席卷整个欧洲，成为传染性最强的疾病之一，上百万欧洲人都感染了这种可怕的疾病。

⒗梅毒还没被正式命名前，欧洲各国互相“甩锅”，意大利人称之为“法国病”，法国人则叫它“意大利病”。浩劫面前，各种离奇治疗方案层出不穷：比如异想天开地希望蒸桑拿将梅毒蒸出去，江湖骗子兜售含有水银巧克力饮料。

⒘虽然水银能杀死梅毒病原体，减轻症状，但众所周知，水银对人体也有毒。两害相权取其轻，患者不得不服用水银，当时有一种流行的说法“一夜风流情，一生水银伴”[3]。

⒙梅毒是通过性传播的，但导致它的微生物梅毒螺旋体直到1905 年才被发现，当时一位年轻的日本细菌学家秦佐八郎找到了用梅毒螺旋体感染兔子的方法，于是埃尔利希便邀请秦佐八郎加入自己的团队，测试砷化合物衍生物洒尔佛散（）能否治疗梅毒[1， 2， 4]。

⒚1909年，在治疗梅毒患者的临床试验中，洒尔佛散成绩斐然，一夜成名。洒尔佛散1910年上市后迅速成为世界上处方最为广泛的药物。然而，副作用报道也随之而来，埃尔利希因此遭受了侮辱性指控。但是他化压力为动力，在1912年又推出改良版洒尔佛散，化合物914（）。

⒛1936年洒尔佛散样本。

洒尔佛散和914几十年来都保持着治疗梅毒重磅药物的地位，直到 20世纪40年代抗生素问世。巨大的成功让埃尔利希成为公众英雄，好莱坞还紧跟节奏拍了一部电影《埃尔利希博士的魔法子弹》。然而当时纳粹政府反对向一位犹太科学家致敬，曾经试图剥夺这部电影在德国上映的机会[5]。

埃尔利希博士的魔法子弹电影海报。图片来源：。

木秀于林，风必摧之。埃尔利希声名鹊起后，一小群持不同观点的政见者宣称洒尔佛散是一种危险药物，又指责埃尔利希是个牟取暴利的骗子，甚至从其他研究人员那里窃取荣誉。埃尔利希的朋友们坚持认为，这场“洒尔佛散之战”损害了埃尔利希的健康，并最终导致他于1915年去世，享年61岁[5]。

因为洒尔佛散的巨大成功，20世纪早期最大的几个药物研发实验室，特别是莱茵河边的几家德国公司对合成药物表现出前所未有的热情，埃尔利希也得以继续推广他的“魔法子弹”概念，并将目光转向了癌症。

借鉴以往的成功模式，埃尔利希的目标就是找到和癌细胞亲和力高的化合物。然而问题来了：针对病原体化合物之所以成功，是因为病原体和宿主细胞差异甚大。但在埃尔利希所处的时代，癌细胞和正常细胞的差异化认知并不明确，因此埃尔利希的探索没有理论指导，完全是大海捞针，很难找出区分敌我的魔法子弹，因此他只能带着遗憾离开。

埃尔利希去世后，对治疗癌症魔法子弹的寻觅却从未停止。

先是针对癌细胞旺盛繁殖的特性，大量化疗药物走上历史舞台。紧接着伴随癌症生物学的迅猛发展，癌细胞与正常细胞的不同之处也慢慢被揭示出来，靶向药物隆重登场。

靶向药物的主将单克隆抗体特异性高，但体型偏大，限制了其向癌细胞内部渗透的行动力，但作为导航却是一把好手，于是真正意义上的魔法子弹梦想照进现实，概念进入成熟期。

全称为抗体偶联药物，由三部分组成：识别癌细胞的抗体，杀伤力极强的毒素，以及将两者串起来的连接子（）。

有一套非常严谨规范的工作流程：抗体带着毒素自由飞翔，火眼金睛发现癌细胞后便牢牢抓住。癌细胞被攻击后，直接启动胞吞作用，自以为将“吃”进肚子就高枕无忧。

然而被癌细胞吞食的毒素，就像特洛伊木马杀出的伏兵，神不知鬼不觉进入敌人内部后才亮剑，癌细胞后知后觉，自取灭亡，吃了个祸害。

很显然，比普通化疗更强更精准，但它的研发之路并不是一帆风顺。

很长一段时间里受限于技术，只停留在概念阶段，毕竟再高风险分析明的魔法，如果抗体和毒素没有备齐也憋不出什么大招。20世纪50年代，法国免疫学家就把甲氨蝶呤连接到多克隆动物抗体上，用来治疗白血病[7]。

动物来源的抗体，总不能随便用在人体上吧？于是研究再次被卡壳。

好在这次停滞并不算久。20世纪80年代抗体人源化技术诞生，用于治疗癌症患者的临床才正式开启，不过早期的药物基本都以失败告终[7]。甚至在2007年，《纽约时报》公开点名了几家“僵尸生物技术公司”追求单一技术，烧起钱来不客气，却长年不见盈利，其中就包括研发企业和[8]。庆幸的是，这些“僵尸”咬紧牙关不放弃：2020年， 药物获得认可后，总算修得正果，被辉瑞以210亿美元巨额收购。

第一代在2000年登上历史舞台，名为，用于治疗急性髓系白血病。大多新技术的第一代产品很容易因为各种缺陷成为炮灰，也没能走出这个魔咒，因为安全隐患以及乏善可陈的临床益处，它只能在2010年灰头土面地退市。

乍一看去，的设计并没有什么问题，33抗体和卡奇霉素分工非常明确，前者负责导航，后者进行攻击。可拿放大镜仔细瞅瞅，原来是貌似不起眼的“连接子”坏了好事。

就而言，一个优秀的连接子必须懂得收放自如：进入癌细胞前，要经受住血液循环洪流的考验，一手拽紧抗体，一手牵好毒素，但凡一点松懈，就好比打开了潘多拉魔盒，毒素就会漫无目的地瞎捣乱，引发毒副作用。这就是第一代药物踩的雷，还没到癌细胞那，走一路，毒素掉一路，祸害一路。

进入癌细胞后，连接子就必须立即转换态度，不能有半点依依不舍，该放手时就放手，迅速断开毒素，快准狠地给癌细胞致命一击。

当然，在选择抗体和毒素上也有不少学问，比如抗体亲和力不是简单粗暴地越高越好，需要有个最优的平衡点。对于毒素来说，大前提就是要够彪悍，至少得比传统化疗药强上几百上千倍，毕竟癌细胞内吞能力有限。

此外，经营抗体和毒素之间的亲密关系也很微妙，这难度不比处理两性关系低。

吸取第一代教训后，十年磨一剑，第二代药物在2011年出现，在连接子上有明显的进步。期间，单克隆抗体以及毒素的开发也没闲着，继续平行发展，比如提高了抗体的癌细胞靶向性，以及减少和健康细胞的交叉反应。随后不久，2靶向的药物 (-1) 在2013年顺利获批， 开启了药物向实体瘤挑战的新篇章。-1与2单抗单独治疗的复发风险比，下降了50%，妥妥的大赢家[9]。

当然第二代也并不完美，比如毒素和抗体上的结合过于随机。理论上说，每个抗体能连上的药物数量在0~8之间。如果太过随性，有些抗体没有连接任何药物，不但“裸”着上战场，寡不敌众，还会和其他装着真枪实弹的竞争。反过来，要是抗体承载药物太多，容易引起聚集被快速清除[10]。

至于药物和抗体的黄金比例（ ，）还处在小马过河阶段，当下普遍认为2~4会比较理想。

因此，第三代追求的便是实现可控的特定位点偶联（- ），以此进一步提高治疗窗口[11]，比如2017年和2019年相继获批的和等。

从1抑制剂开始，内卷现象如雨后春笋，卷完1，卷-，卷完-，又轮到了。总而言之，哪里热门哪里就卷出新高度。

先是内卷，上文已提到，特定位点偶联成为了第三代的标配，不少企业，比如日本的第一三共，还在继续追求卓越，争取将富集控制为4。不但如此，还时不时抖了个小机灵，琢磨着怎么利用“旁观者效应”来进一步提高药物疗效。

说起“旁观者效应”，那绝对是杀手锏。大家知道，开发抗癌药物很大的挑战就是肿瘤组织的异质性。所谓异质性指的是肿瘤内部像个万花筒，聚集着形形色色的癌细胞。以乳腺癌为例，有些癌细胞携带高水平的2，有些很低，有些甚至没有。对于没有2的癌细胞来说，靶向2的自然没什么威慑力。

既然自带子弹，是不是可以让子弹飞久一点？于是“旁观者效应”隆重登场：进入癌细胞后，如果毒素能穿透2阳性癌细胞跑到外面去潇洒，那么附近的癌细胞，管它有没有2，都得遭殃，这就叫“旁观者效应”。也就是说，看热闹的旁观者，如果离被攻击癌细胞很近，很容易一并受到牵连[12]。

要想淋漓精致地发挥“旁观者效应”，有三个前提：第一，连接子可以裂解，这样毒素才能被释放。第二，毒素有很好的细胞膜穿透能力。第三也是非常重要的一点，脱离连接子的毒素半衰期不能太长，不然撒腿跑太远，容易误伤健康细胞。

此外，“外卷”也持续升级，首当其冲就是多肽偶联药物（，- ）。

和只有一字之差，原理差也不多，就是将抗体换成了多肽。

多肽和抗体比，最大优势就是小巧玲珑。分子量小，就意味着来去更自如，穿透力就强。目前国际上已经有几款药物上市，比如2021年2月加速获批的？，治疗复发/难治多发性骨髓瘤，国内暂时还处在蓄势待发阶段。

当然也有它的软肋，所谓成也萧何败也萧何，个头小稳定性就会较弱，半衰期也短，不过领先企业，比如 ，有自己的一套独创技能，通过化学修饰加以改善。

和同样受到关注的还有抗体前体偶联药物（- ）。

为了以示区别，暂且叫它。设计理念就是给抗体加个遮蔽肽口罩（）。神奇之处在于，只有等抵达肿瘤微环境，癌细胞相关的蛋白酶才能将口罩掀开（切割），这样脱掉口罩的抗体就能大展拳脚攻击癌细胞[14]。但健康组织没有此类蛋白酶，口罩拿不下来，就没有攻击性，因此有了口罩就相当于上了双保险。

抗体前体偶联药物原理示意图。

如果将抗体类药物研发比作是爬树摘水果，那以为代表的“魔法子弹”则是高高挂在树顶那个[16]，想拿下可没那么容易，必须得解锁各种技能和创新思维，不但得配对好子弹和导航，还得处理好它们的亲密关系，什么时候合，什么时候分，都需要谨慎设计。

抗体药物开发难度果树图。图片来源：[16]。

挑战虽大，但魔法子弹带来的可能性和前景也不可限量。癌症以外，魔法子弹在风湿病治疗的探索也已进入临床阶段。一代代推陈出新，不甘示弱，虽有待临床验证，但在理论上给魔法子弹提供了新视角。

其实药物研发说复杂确实复杂，说简单也简单，简单之处就在于只要逻辑正确，能不能实现只需要等待技术的发展。这也是魔法子弹历经百年，还能立得住的原因。

跨越一个世纪的魔法子弹，期待它飞得更久更远。

生物化学博士，青年写作者。武汉大学本科，曾就职安德森癌症中心，现从事咨询行业。

1。， 。 。 ， ‘ ： 100 。 口罩， 2008。 8(6)： 。 473-80。

2。， 。， ： 。 ， 2004。 3(9)： 。 797-801。

3。， 。， ： 。 2017： 。

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6。， 。， 。 ， 。 ， - 。 ， 2019。 394()： 。 793-804。

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